En ny trippel årsaksbehandling gir bedre effekt på reduksjon i svetteklorid enn Kaftrio. Dette kommer frem i helt nye studieresultater av to store internasjonale fase-3 studier. Også norske CF-pasienter har deltatt i studiene.

Den nye mulige trippelbehandlingen har kallenavnet «vanza-trippel», og den må tas bare én gang i døgnet. Dette til forskjell fra de andre CFTR-modulatorene, inkludert Kaftrio, hvor man må ta tabletter både morgen og kveld. Med bare én dose i døgnet blir det mye enklere for pasientene å ta medisinen riktig. 

Vanza-trippelen er testet ut på pasienter fra og med 6 år og som har minst én 508del-mutasjon eller en mutasjon som har vist seg å respondere på virkestoffene i Kaftrio. Se mer om studiene for 12 år+ og barnestudien 6 år+ lenger ned i artikkelen. Les om de norske pasientene som har fått være med i studien.

Vanza-trippelen består av virkestoffene vanzacaftor, tezacaftor og deutivacaftor. Vanzacaftor er et helt nytt virkestoff, mens deutivacaftor er en ny videreutvikling av ivacaftor. Ivacaftor finnes i de eldre årsaksbehandlingene Kalydeco, Orkambi, Symkevi og Kaftrio. Det nye deutivacaftor skal gi færre bivirkninger fordi den tas opp i kroppen på en «snillere» måte. Det tredje virkestoffet i vanza-trippelen er tezacaftor, som også finnes i Symkevi og Kaftrio. Årsaksbehandlingene av denne typen kalles CFTR-modulatorer.

Oppsummering studieresultater

Studieresultatene viser at den nye "vanza trippel"-kombinasjonen har lik effekt som Kaftrio når det gjelder å opprettholde lungefunksjon (FEV1) på kort sikt.

Vanza-trippelen viser seg mest slående på svettekloriden, altså nivået av saltinnhold i svetten. Ifølge studieresultatene er den overlegen Kaftrio i å senke nivået av svetteklorid. Produsenten mener det settes en ny standard for nivået av fungerende CFTR-protein med denne nye trippelen, selv sammenlignet med den allerede gode effekten Kaftrio gir.

Godkjenningsplan

Produsent Vertex satser på å sende godkjenningssøknader for vanza-trippelen til legemiddel-myndigheter i USA (FDA) og Europa (European Medicines Agency, EMA) innen midten av året. Søknadene vil gjelde for CF-pasienter innenfor indikasjon som er fra 6 år og eldre. I USA vil Vertex kunne få prioritert behandling, noe som reduserer saksbehandlingstiden fra 10 til seks måneder.

Hva er greia med CFTR?

Årsaken til cystisk fibrose, CF, er mutasjoner som forstyrrer CFTR-proteinets aktivitet eller produksjon. CFTR-proteinet påvirker salt-og-vann balansen i kroppens sekreter. CFTR-modulatorer er en nyere klasse med medisiner som kan forbedre proteinets funksjonalitet hos pasienter med spesifikke sykdomsfremkallende mutasjoner.

Detaljerte resultater fra de to studiene

Den amerikanske versjonen av Kaftrio heter Trikafta, og er godkjent for en bredere brukergruppe enn den europeiske godkjenningen for Kaftrio. Selve medisinen er nøyaktig den samme. I det nedenstående bruker vi derfor begrepet Trikafta/Kaftrio.

SKYLINE-studiene – 12 år og eldre

Trikafta/Kaftrio er godkjent for pasienter med den vanligste CF-fremkallende mutasjonen, kalt F508del, sammen med andre mutasjoner som reagerer på den. Vanza-trippelen er en neste generasjons terapi som inneholder en av modulatorene i Trikafta/Kaftrio, tezacaftor, sammen med to nye - vanzacaftor (VX-121) og deutivacaftor (VX-561).

Vertex gjennomførte tre kliniske fase 3-studier av vanza trippelkombinasjonen hos pasienter med F508del og andre mutasjoner som reagerer på trippelmodulator-terapi.

To av dem, SKYLINE 103 (NCT05076149)  og  SKYLINE 102 (NCT05033080) , inkluderte til sammen mer enn 1000 personer i alderen 12 år og eldre med CF. Etter en innkjøringsperiode hvor alle fikk Trikafta, ble pasientene tilfeldig tildelt Trikafta/Kaftrioeller vanza-trippelen i omtrent seks måneder.

Hovedmålet var å sammenligne frekvensen av reduksjon i lungekapasitet målt ved FEV1. FEV1 var stort sett uendret gjennom hele studien for de som fikk begge behandlingene, noe som tyder på stabil lungefunksjon med begge.

Hva er sammenhengen mellom saltnivå, CFTR-protein og sykdom?  

Et sentralt sekundært mål i studiene var nivået av klorid i pasientenes svette. Klorid er et saltmolekyl (halvparten av bordsalt, eller natriumklorid). Når CFTR er dysfunksjonelt, skilles det ut overflødig klorid i svette, noe som er grunnen til at personer med CF typisk har svært salt svette.

I begge forsøkene sank svettekloridnivået betydelig mer med vanza-trippel enn med Trikafta/Kaftrio.

Svetteklorid er en markør for CFTR-funksjon og forenklet kan vi forklare det slik: høyt kloridnivå er dårlig CFTR-funksjon og dermed CF-sykdom og CF-symptomer, lavere kloridnivå er bedre CFTR-funksjon og færre CF-symptomer, mens normalisert kloridnivå forteller om et mer normaltfungerende CFTR-protein og få CF-symptomer.

Med godt reduserte svetteklorid-nivåer antyder dette at den nye kombinasjonsterapien fører til bedre funksjon av proteinet og dermed mindre symptomer.

I begge SKYLINE-studiene hadde signifikant flere deltakere som fikk vanza-trippel enn Trikafta/Kaftrio, svettekloridnivåer under 60 mmol/L (86 % vs. 77 %) eller under 30 mmol/L (31 % vs. 23 %).

Svettekloridnivåer på 60 mmol/L eller høyere, regnes det som et klinisk diagnosetegn for CF. Et saltinnhold under 30 mmol/L regnes hovedsakelig som normalnivå. 

Ridgeline-studien – barn 6-11 år

Den tredje fase 3-studien, kalt RIDGELINE 105, inkluderte 78 barn med CF i alderen 6-11 år. Alle var på Trikafta/Kaftrio i minst fire uker før de byttet til vanza-trippelen.

Gjennom den seks måneder lange studien var lungekapasitet målt ved FEV1 uendret, noe som indikerer stabil lungefunksjon. De store endringene kom i svetteklorid; svettekloridnivåer sank signifikant med et gjennomsnitt på 8,6 mmol/L, noe som tyder på bedre CFTR-funksjon med vanza-trippel enn Trikafta/Kaftrio. Etter seks måneder på den nye kombinasjonen hadde mer enn halvparten (53 %) av barna svettekloridnivåer under 30 mmol/L, og nesten alle hadde nivåer under 60 mmol/L.

På tvers av alle tre forsøkene ble vanza-trippelen generelt godt tolerert, og sikkerhetsprofilen var lik Trikafta/Kaftrio i SKYLINE 102 og SKYLINE 103. De vanligste sikkerhetsrelaterte problemene var infeksjoner, inkludert lungeeksaserbasjoner, COVID-19, hoste og vanlige problemer samt forkjølelseslignende symptomer.

Kilder 

Denne artikkelen bygger i all hovedsak på følgende kilder New triple-combo CFTR modulator bests Trikafta in Phase 3 trials og pressemelding fra Vertex februar 2024 samt redaksjonens kunnskap om temaet.